Ngày 11 tháng 12 năm 1939, làng Mỹ Trung lập nên từ việc nhập đất đai của 3 làng Mỹ Đức Tây, Mỹ Lợi, Mỹ An.[6]

Cho đến trước năm 1945, vùng thuộc làng Mỹ Đức Tây.[7]

Ngày 3 tháng 8 năm 1951, lực lượng Việt Minh phục kích diệt một trung đội lính Âu-Phi và đánh chìm 1 tàu chiến nhỏ của quân Pháp gần Ngã Sáu.[8]

Năm 1956, Mỹ Trung thuộc tổng Phong Thạnh, đến 22 tháng 10 thì giải thể.[6]

Ngày 20 tháng 7 năm 1960, 15.000 người ở Mỹ Trung biểu tình chống chính phủ, họ đã đi dọc theo kênh 28.[9]

Trong chiến tranh Việt Nam, vào năm 1967, Mỹ và chính quyền Việt Nam Cộng hòa đã xây dựng tại Mỹ Trung một căn cứ quân sự lớn[10] thường gọi là yếu khu Ngã Sáu, đồn trú tại đây 1 tiểu đoàn bảo an với 250 lính, trang bị cả pháo binh hạng nặng nhằm khống chế vùng Đồng Tháp Mười.[11]

Từ ngày 11 đến 13 tháng 3 năm 1975, quân Giải phóng miền Nam đã mở chiến dịch tấn công bao vây và hạ yếu khu Ngã Sáu. Đây là trận đánh lớn cuối cùng trong chiến tranh Việt Nam trên địa bàn Tiền Giang.[11]

Sau ngày 30 tháng 4 năm 1975, tái lập xã Mỹ Trung thuộc Mỹ Tho, Tiền Giang.[6]